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生化與細(xì)胞所等發(fā)現(xiàn)索拉菲尼改善肝纖維化的新機(jī)制
更新時間：2011-10-29   點擊次數(shù)：2108次

2011年5月，學(xué)術(shù)刊物Hepatology刊登了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所丁小燕實驗室的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)索拉菲尼（sorafenib）改善肝纖維化的新機(jī)制。

中國是“肝病大國”，肝纖維化作為多種慢性肝病病理發(fā)生過程的重要特征，一直是肝病研究和治療領(lǐng)域所關(guān)注的重要課題之一。肝纖維化成因復(fù)雜，TGF-b是目前已知zui重要的促肝纖維化因子。肝實質(zhì)細(xì)胞在受到損傷和炎癥時分泌TGF-b，刺激并活化肝星狀細(xì)胞，同時誘導(dǎo)肝實質(zhì)細(xì)胞發(fā)生EMT（epithelial-mesenchymal transition），進(jìn)而形成活化的肌成纖維細(xì)胞，增加膠原等胞外基質(zhì)的合成，從而促進(jìn)纖維化疾病發(fā)生。因此，針對TGF-b信號的治療策略為zui終防治肝纖維化提供了可能。

小分子藥物sorafenib是一個多靶點的激酶抑制劑。2005年，sorafenib作為晚期腎癌的治療藥物，獲得美國FDA批準(zhǔn)。這是FDA十幾年來批準(zhǔn)的*個治療腎癌的藥物，也是*個口服的多靶點激酶抑制劑。此前，該藥已獲準(zhǔn)在中國上市使用。研究人員發(fā)現(xiàn)sorafenib具有廣泛的抗腫瘤活性，對結(jié)腸癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌以及黑色素瘤等都有很好的療效，是目前癌癥臨床治療過程中廣泛使用的“明星藥物”。

丁小燕實驗室的陳躍磊博士等人在前期研究工作的基礎(chǔ)上，通過篩選目前應(yīng)用于臨床治療的幾十種小分子藥物，發(fā)現(xiàn)sorafenib等多個小分子藥物能夠顯著抑制TGF-b信號，進(jìn)而抑制TGF-b介導(dǎo)的肝實質(zhì)細(xì)胞EMT和細(xì)胞凋亡。同時通過建立CCl4誘導(dǎo)肝纖維化的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)給造模組小鼠喂食一定劑量的sorafenib后，能夠有效減少動物體內(nèi)肝實質(zhì)細(xì)胞的EMT和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善和修復(fù)小鼠的肝纖維化癥狀。

這些工作為sorafenib改善肝纖維化提供了一個新的機(jī)制，同時也為該藥能否zui終應(yīng)用于器官纖維化的臨床治療提供了理論和實驗上的依據(jù)。

該研究工作與上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院合作完成，并已申報國家發(fā)明。該課題的研究得到了國家科技部973項目、國家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項目和中科院上海生科院青年人才領(lǐng)域前沿項目等的經(jīng)費(fèi)支持。
 

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